신규 항생제 개발 가능성 열려

작성자
생명과학연구원
작성일
2010-03-31 00:00
조회
105
신규 항생제 개발 가능성 열려
가수분해효소 활성원리 분자적으로 규명
2010년 03월 23일(화)

내성균에 효능을 갖는 새로운 항생제 개발의 가능성이 열렸다.

교육과학기술부(장관 안병만)는 고려대학교 생명과학부 송현규 교수 연구팀이 세계최초로 세균 내 단백질 분해를 담당하는 ‘가수분해효소 (ClpP)’의 활성원리를 분자적으로 규명했다고 22일 밝혔다.

연구팀은 이와 함께 ClpP와 항생제 후보물질인 ‘ADEP(acyldepsipeptide)’의 결합구조 및 작용원리(약의 효과)를 밝혀내 신규 항생제 개발의 가능성을 열었다.

이번 연구는 교과부의 21세기 프론티어사업으로 추진되고 있는 프로테오믹스이용기술개발사업(단장 유명희) 및 개인연구사업의 지원을 받아 수행된 것이다. 송현규 교수 주도 하에 이병길 박사과정생(주저자) 및 KIST 전혜성 박사, 독일 제약회사인 AiCuris(바이엘사 자회사)사 연구원들이 참여했다.

연구결과는 Nature의 자매지 ‘네이처 구조 분자 생물학 (Nature Structure & Molecular Biology)’ 3월 21일(현지시간)자 온라인 판에 게재됐다.

▲ ClpP-ADEP 복합체 전체 구조 

ClpP 활성화 분자 메커니즘 규명

ATP-분해효소는 세포 내에 존재하는 많은 종류의 조절단백질 분해에 관여함으로써 손상된 단백질을 제 때 분해시키는 역할을 하고 있다. 세포에 치명적 손상을 줄 수 있는 알츠하이머병 (Alzheimer’s disease), 파킨슨병 (Parkinson’s disease), 루게릭병 (amyotrophic lateral sclerosis) 등을 예방하는 작용을 하는 것.

이러한 ATP-분해효소는 세균에서도 발견되는데, 박테리아에 있는 Clp계열의 분해효소(ClpXP)도 여기에 속한다. 지금까지는 ClpX에 의해 조절되는 ClpP의 활성화에 대한 분자적 메커니즘이 명확하지 않았다.

ClpP는 ClpX와 같은 ATP-분해효소와 복합체를 형성해서 정밀하게 조절되면서 세포 내 단백질 분해를 관장한다. 이 복합체에서 ClpX 등은 분해해야 하는 단백질의 접힘(folding)을 풀어주고 ClpP 전달하는 역할을 하며, ClpP에 결합함으로써 그 분해 기능을 활성화시키는 것으로 알려져 있다. 자세한 분자수준의 원리는 현재까지 알려져 있지 않고 있었다.

ADEPs (acyldepsipeptides)는 이 ClpP 가수분해 효소에 작용하여 비정상적인 활성을 촉진시킴으로써 세균을 사멸에 이르게 하는 물질로, 기존 항생제가 세균의 중요한 단백질의 활성을 없앰으로써 약리 활성을 보이는데 반해 ADEPs는 이런 단백질을 분해하는 ClpP의 활성을 오히려 증가시킴으로써 활성을 보이는 새로운 개념의 항생제이다.

연구팀은 ClpXP의 구조를 밝혀 어떻게 ClpX가 ClpP를 조절하는지 확인하고자 AiCuris사에서 ClpX와 유사한 기능을 가진 ‘항생제 후보물질 ADEP (acyldepsipeptide)’을 제공받았다.

이를 바탕으로, ClpP와 ADEP을 결합시킨 고해상도 복합체 구조를 통해 항생물질 ADEP과 표적단백질 결합부위를 명확히 규명했고 ClpP 활성화 과정 중 나타나는 분자들의 움직임을 삼차원 구조를 통해 규명했다.

▲ ClpP 단백질의 활성 메커니즘 모델 

ClpP 활성 증가시키는 신개념 항생제

이번 연구결과는 세균 내 단백질 합성을 억제시키는 기능을 가진 기존 항생제들과는 달리, ClpP의 활성을 증가시키는 신개념의 항생제를 개발하는 데 결정적인 단서를 제공했다.

송현규 교수는 “이번 연구는 세균의 생장에 중요한 역할을 하는 가수분해 효소인 ClpP의 활성화에 대한 분자적 원리를 이해하게 했다”며 “ADEP 계열의 항생제 개발에 획기적인 기여가 될 것이다”고 연구 의의를 설명했다.

연구팀은 일반인들도 쉽게 ClpP 활성원리를 볼 수 있도록 유튜브에 관련 동영상을 게시했다. (http://www.youtube.com/watch v=Wojpp3G6TSU)

김청한 기자 | chkim@kofac.or.kr

저작권자 2010.03.23 ⓒ ScienceTimes